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| José Masdeu. |
Hablaremos, también, del Parkinson. La describiré brevemente. En principio, todo sabemos que se caracteriza por que la persona que la padece tiene dificultades para realizar movimientos. En sí es bastante diferente al Alzheimer, que sobre todo afecta a la persona cognitiva. Igualmente mencionaré detalles sobre su tratamiento.
Por tanto, tocaremos dos enfermedades esencialmente distintas. Ahora bien, aunque así sea, tienen algo en común: las dos son enfermedades neurodegenerativas ¿Por qué? Porque lo que va pasando es que las células del cerebro empiezan a no funcionar como funcionan normalmente, e incluso desaparecen algunas de ellas. Y con esta desaparición, lógicamente, desaparecen sus funciones. Entonces, la persona empieza a tener serias dificultades. Pero entremos en materia.
Alzheimer era un psiquiatra al que interesaba mucho la neuropatología y que, en el año 1907, describió la enfermedad que lleva su nombre. En realidad, lleva mucho tiempo entre nosotros, lo que ocurre es que su descubrimiento es relativamente reciente. Recuerdo que cuando estaba en Harvard, en los años 70, todavía se hablaba de senilidad, pero en poco tiempo, se le buscaron las causas; se empezó a concluir que la mayor parte de los problemas de senilidad los causaba esta enfermedad neurodegenerativa, la enfermedad de Alzheimer, que afecta al cerebro humano. Como ya he adelantado, hay una pérdida de células cerebrales que deriva en la pérdida progresiva de la coordinación de las funciones que éstas rigen. Ésa sería la causa general de este padecimiento. No obstante, hay otra serie de síntomas, como los cambios en la sustancia cerebral, de entre los cuales algunos son denominados placas seniles, muy específicos de esta enfermedad. En las enfermedades neurodegenerativas, en general, los síntomas varían en función de la parte del cerebro que esté afectada; en este caso, la parte afectada es la que atiende a la memoria, situada en medio del cerebro y a la que, por eso mismo, denominamos medial. Como digo, es una parte del cerebro que se encarga del almacenamiento de nuevas memorias, lo que explica que las personas que sufren de Alzheimer empiecen a tener olvidos cada vez más graves.
Al hilo de lo dicho hasta aquí, surge una cuestión inmediata: ¿la pérdida de memoria, o los problemas con ésta, equivale a tener esta enfermedad? Es una pregunta que a mí, como neurólogo, me suelen hacer con frecuencia. Hay mucha gente que me cuenta cómo quiere hacer algo y de repente se le olvida qué es lo que quería hacer. Pues bien, tengo buenas noticias: padecer estos trastornos no equivale a tener Alzheimer. La mayor parte de esta pérdida normal de memoria surge con el envejecimiento; hay muchas personas que cuando tienen 50, 60, 70 u 80 años, empiezan a tener problemas lógicos de memoria. Eso es un proceso leve, en la mayoría de los casos, que no tiene mayor alcance, y es muy importante dejarlo claro para que ninguno de ustedes tenga miedo. Así pues, el diagnóstico no depende sólo de la pérdida de memoria, aunque sea una característica de esta enfermedad. Por eso es importante que se diagnostique cuidadosamente, ya que hay otras enfermedades neurológicas parecidas que, sin embargo, no tienen nada que ver. Por poner un ejemplo, conozco el caso de una mujer que tenía un tumor cerebral en el lóbulo temporal izquierdo, lo que, claro está, repercutía en su memoria. Con una operación, se le pudo extraer dicho tumor y pudo volver a tener una memoria perfectamente normal. De ahí que insista en que el historial y la exploración correspondientes deban estar cuidadosamente hechas por expertos en el tema, simplemente porque, algunas veces, la mayor parte de las personas a las que se les diagnostica Alzheimer no necesita más que este paso. Bien es cierto que otras veces surgen dudas y, entonces, hay que utilizar otras técnicas como el escáner o la resonancia magnética, que es la técnica que diagnosticó el tumor en esa persona de la que les acabo de hablar, o incluso técnicas de neuroimagen funcional, como las llamamos, que nos permiten conocer la actividad del cerebro, no ya su simple forma, técnicas que me dan no sólo la estructura del cerebro, sino también qué grado de funcionalidad tiene cada una de sus partes.
Con todo esto, queda claro que lo que más nos interesa es el tratamiento. Recuerden que en el año 1994, cuando se conoció la noticia desagradable de que el ya ex-presidente Reagan tenía la enfermedad de Alzheimer y él escribió unas palabras emotivas para despedirse del pueblo americano, su familia, como todas las que lo sufren, tuvo unos años difíciles. Pero yo diría, y precisamente es por esto por lo que me gusta dar esta conferencia, que hay esperanza y que tanto el tratamiento actual como el futuro ayudarán mucho a las personas que lo padecen. Por esto mismo, debemos comprender que no se trata de una situación desesperada, no tiene por qué conducir necesariamente al ocaso más absoluto. Del año 94, en el que no teníamos ninguna medicación efectiva, al año 2001, en el que sí hay varias medicaciones con efectos muy positivos, ha habido un gran paso. Eso sí, todavía son tratamientos sintomáticos; es decir, no atacan a la enfermedad propiamente dicha, sino que mejoran sus síntomas, por lo que retardan la llegada de un estado de salud irreparable. Hay una serie de sustancias que inhiben una enzima cerebral, la colinesterasa, que va destruyendo la acetil-colina, una sustancia que es baja precisamente en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Entonces, una manera de ayudarles es inhibiendo la acetilcolinesterasa, y para ello hay una serie de productos en el mercado que son excelentes. Éste es sólo un ejemplo de que se está llevando a cabo una investigación muy activa y muy esperanzadora en este terreno.
Todavía sigue probándose con animales, entre los cuales se encuentran los ratones transgénicos. A éstos se les ha introducido un gen que sabemos que puede producir la enfermedad de Alzheimer en el ser humano y que ha sido extraído, precisamente, de éste; de esta manera, podemos estudiar el por qué de la enfermedad, su desarrollo, y así, crear nuevos tratamientos adecuados. La ventaja es que el ratón es un animal que sólo suele vivir un año, de tal modo que todos los procesos que en el ser humano tardan muchos meses y años, en estos animales, se pueden estudiar, literalmente, en unos meses. Además, hay bastantes grupos repartidos por todo el mundo que están estudiando este modelo experimental, así que es posible que en un año, dos o tres, tengamos alguna medicación que pueda ser efectiva en estos pacientes. Por ejemplo, ahora mismo ya hay dos estudios de fase 1, o sea, encaminados a poder asegurar que la medicación que se les dé a estos pacientes no les vaya a dañar. Son medicaciones destinadas a reducir ciertas sustancias que aparecen en mayores cantidades en el cerebro de estos pacientes. Estos animales transgénicos también las tienen, y con ellos está trabajando la doctora Gómez Isla en nuestro departamento. Por poner un ejemplo, ahora mismo hay un gen, el amiloide beta, contra el que se están haciendo vacunas. Ya comentaba antes que las células nerviosas se destruyen ¿Por qué? Porque la pared cerebral, de alguna manera, se empieza a desgastar; entonces, probablemente, la sustancia amiloide pasa a jugar un importante papel al intervenir en la destrucción de estas células. Así pues, si podemos hacer que la persona reaccione contra esta sustancia y la haga desaparecer, tal vez podamos mejorar el cuadro de la enfermedad ¿Cómo sabemos que esto puede ser así?, porque en los ratones, el experimento sí funciona: cuentan con una serie de anticuerpos parecidos a las proteínas que atacan a dicha sustancia y la destruyen. Obviamente, del ratón al ser humano hay un paso grande, pero la urgencia que nos corre el intentar tratamientos eficaces que además no sean nocivos produce que frecuentemente se pase, relativamente rápido, de un estudio experimental, con el ratón, al ya nombrado estudio de fase 1, que esel primer estudio con seres humanos. Así pues, el paradigma moderno es trabajar con animales experimentales; sobre todo, como digo, con ratones. Entonces, una vez que parece haber algo que funciona, se intenta probar con los humanos. Evidentemente, cualquier cosa que intentemos darle a una persona habrá tenido que ser probada con los animales, y ya no sólo con ratones. Por tanto, aquí observamos una importante carencia; falta un paso intermedio: la experimentación con los primates.Aun así, aun sabiendo que siempre hay un poquito de riesgo en el cambio de sujeto experimentador, nos cubrimos las espaldas: al principio, se trabaja con dosis muy pequeñitas de lo que sea; después, éstas van aumentándose, y cuando se comprueba que no alteran la función del cuerpo humano de ninguna manera, se llevan otra vez a muchos animales experimentales para estudiar cuáles serían las dosis exactas que deberían aplicarse. A partir de ahí, se pasa a la fase 2, en la que se hacen estudios con muchas personas.
Pero dejemos el Alzheimer a un lado y ocupémonos, a continuación, del Parkinson. Esta enfermedad, que fue descrita antes que aquélla, ya en el año 1817, también lleva el nombre del médico inglés, James Parkinson, que la describió. En este caso, lo que ocurre es que una parte muy específica del cerebro, del tronco encéfalo, del tallo del cerebro, cuando se padece este tipo de neuropatología, carece de la pigmentación habida en toda persona normal. En realidad, dicho pigmento está constituido por unas células que la conforman; esto es la llamada sustancia negra, cuya denominación deriva del color oscuro que le confieren. Además, dichas células producen la dopamina, sustancia que falta en los enfermos de Parkinson. Otro fenómeno sintomático son las formaciones denominadas cuerpos de lewy, pero en fin, lo que quiero dejar claro es que conocer los síntomas propios de esta enfermedad es sumamente importante, porque nos da los datos necesarios para calcular el tipo de tratamiento que será aplicado.
¿Qué le pasa a una persona con Parkinson? Una de las consecuencias más habituales es que se mueve como si fuera a cámara lenta y tiene temblores; además, en muchas ocasiones, incluso afecta más a un lado del cuerpo que al otro. Esta inestabilidad hace que tiendan a caerse; lo habrán notado ustedes mismos al ver dar un paso a esta persona: tiene que tener cuidado porque la pérdida del equilibrio puede jugarle una mala pasada. Por otra parte, la rigidez es otra de las notas características; mientras las personas sanas se mueven ejecutando movimientos de todo tipo, este paciente posee una cierta rigidez muscular que tanto ellos como los médicos notamos cuando les exploramos.
Como decía con respecto al Alzheimer, no todo síntoma que se asemeje a lo aquí comentado refleja el padecimiento del Parkinson. La acumulación de líquido céfalo-raquídeo en el cerebro, por ejemplo, puede ocasionar un cuadro muy parecido sin ser lo mismo, al igual que ocurre con toda una serie de enfermedades con nombres más raros, como la de cuerpos de lewy difusa o la degeneración córtico-basal, etc. Ya lo he dicho antes, es importante saber esto, porque hay muchas cosas parecidas que, sin embargo, se tratan de manera totalmente distinta.
A la vista de sus síntomas más característicos, ¿cómo la vamos a tratar? Obviamente, dando al paciente la sustancia que le falta: la dopamina, y esto es lo que se está haciendo desde hace muchos años. Concretamente desde principios de los años 70, se descubrió la carencia de dicha sustancia por parte del paciente y, más tarde, la eficacia de un compuesto llamado L-Dopa, que permite que la dopamina que normalmente no llega de la sangre al cerebro tenga el fluir normal y necesario. Por supuesto, hay tratamientos incluso más eficaces o con menos efectos secundarios. Claro que siempre depende del paciente, por lo que cada medicación hay que administrarla corriendo el riesgo de que pueda funcionar o no. Como ocurre con la acetil-colina en el caso del Alzheimer, aquí también tenemos inhibidores de sustancias que destruyen la dopamina. Por ejemplo, la mantadina, que funciona con personas con un cuadro médico leve. Antes se utilizaban mucho sustancias que llamamos anticolinérgicos, pero tienen efectos secundarios importantes; de ahí que no se utilicen tanto como se utilizaban.
El punto crítico de todo esto es saber que no sólo existe la cuestión de que la medicación le vaya a ir bien a un paciente, sino que también hay que dársela. Debe tomársela en la dosis y en los momentos del día más oportunos. Si un paciente me dice que una medicación no le hace efecto, hay que intentarlo con una dosis un poquito más alta o dársela a una hora distinta del día, y si me dice que no le va porque se pone malísimo, entonces habrá que probar con dosis más pequeñas tomadas, tal vez, después del desayuno, con el estómago lleno. De tal modo que tan importante como el nombre de la medicina es tomarla de la manera más apropiada para cada uno, y esto, francamente, es casi como hacer un traje a medida. Lo que quiero decirles es que no se puede utilizar la prescripción genérica. Para la enfermedad del Parkinson hay que utilizar una de estas medicaciones, o varias, pero de manera que sean las adecuadas, que estén diseñadas para la persona que las está tomando. Otro problema de distinta índole es que dichas medicinas, al cabo de unos años durante los cuales se han tomado rápidamente, dejen de tener efecto o, por lo menos, no tengan tanto efecto como tenían. O que tengan efectos secundarios relativamente serios, caso a partir del cual habrá que buscar nuevas terapias, nuevas formas de ayudar al paciente.
Hablábamos de que en esta enfermedad hay una pérdida de dopamina, por tanto, ¿qué cosa más lógica que buscar células que la contengan e intentar implantarlas en el cerebro del paciente? Pues bien, esto es lo que se ha intentado hacer. Hay una serie de estudios que contemplan la implantación de células de otras especies; por ejemplo, de células de cerdo, pero no parece que vaya a tener demasiado éxito. También se ha planteado la posibilidad de utilizar células fetales. En esta técnica, las células dopaminérgicas se diferencian en un estadio fetal; no en el embrión, sino más tarde, en la gestación. Tienen que ser fetos de aproximadamente 4 ó 5 meses, y las células tienen que ser extraídas cuando el feto está prácticamente vivo, porque si no, estas células mueren y no se pueden utilizar. Ni qué decir tiene que es un proceso que a muchísimas personas, a muchísimos investigadores de todo el mundo, nos parece completamente inviable, al menos desde un punto de vista ético; nos parece que no se debe utilizar tejido de un ser humano para intentar ayudar a otro. No obstante, desgraciadamente se ha llevado a cabo un estudio experimental muy bien controlado, y lo que se ha concluido es que no funciona. Ustedes habrán leído no hace mucho que el New York Times, el diario de mi antigua ciudad de Nueva York, fue uno de los diarios que más animó a los investigadores a que hicieran estudios experimentales con fetos y el que, con un rigor periodístico absoluto, confirmó que había sido un desastre completo. Yo les diré que realmente no sólo no ayuda a los pacientes, sino que un número considerable de éstos, a los cuales se les había practicado estos implantes, han desarrollado unos movimientos anormales, realmente devastadores; no pueden comer, algunos incluso necesitan alimentación gástrica directa. En fin, un desastre, por desgracia. Así que, como digo, esto no es viable, ni desde el punto de vista ético ni desde el punto de vista del beneficio que pudiera aportar.
Lo que se está intentando buscar es si las células dopaminérgicas que tenemos en otras partes del cuerpo se podrían trasplantar al cerebro de pacientes con el síndrome de Parkinson. Hay una zona en el cuello que posee un conjunto de estas células, y se está intentado ver si su trasplante podría ser una vía de ayuda a estos pacientes. Por supuesto que, en primer lugar, esto hay que hacerlo con animales experimentales. Con el primate ha sido efectivo; a los primates con síntomas parkinsonianos se les ha practicado este implante y les ha ayudado mucho a mejorar las dificultades que presentaban. Desarrollan un cuadro muy similar al humano, con mucha lentitud de movimientos, etc. Eso sí, todavía está en experimentación; necesitamos conocer mucho más de lo que ocurre con los primates para entender cómo funciona esta técnica. Así pues, no está todavía en la fase clínica, como decimos nosotros, no se puede ofrecer a los pacientes.
No obstante, hay buenas noticias en otros aspectos. Hace unos años, conociendo o estudiando los mecanismos del cerebro en pacientes con enfermedad de Parkinson, el grupo del doctor Obeso hizo un descubrimiento verdaderamente importante: en el núcleo subtalámico, así como en la sustancia negra hay una hipofuncionalidad cerebral, es decir, una zona no funciona bien, hay una actividad exagerada. Esta hiperactividad es un dato importante, porque hace que se inhiban una serie de circuitos que son los que facilitan los movimientos. En la zona hiperactiva, las neuronas están descargando de forma frenética, lo que produce que se hielen otras zonas y, entonces, comience a manifestarse la lentitud. Obviamente, si existe alguna manera de frenar o de calmar a esas células, vamos a poder mejorar la enfermedad de Parkinson. Esto es lo que hizo un grupo de estudio de esta enfermedad con una paciente que sufría un temblor tremendo: le pusieron un modulador que, conectado con un electrodo, llegaba a ese núcleo, y cuando ese electrodo se activó, el temblor de esta mujer desapareció completamente, con lo que los movimientos que eran muy lentos se normalizaron. También lo hicieron con una enferma de Parkinson que no podía cocinar y que ahora cocina perfectamente; antes se caía y ya no se cae, no hay que estar todo el día pendiente de ella, porque ella se puede manejar sola por casa. Es decir, que teniendo un cuadro de enfermedad completamente distinto, el tratamiento es el mismo: la simple modulación de esa partecita tan pequeña, del núcleo subtalámico.
La cuestión de cómo hay que modular este núcleo es otro asunto, ya que es un proceso complejo que ha sido desarrollado a lo largo de bastantes años. El cable que va al modulador se inserta en el cerebro y tiene que llegar al núcleo mencionado, operación sumamente delicada, puesto que éste se encuentra en el centro del cerebro, así que deben usarse técnicas de neuroimagen y de neurofisiología, mediante las cuales se van recogiendo las señales de las células que se encuentran en el camino del electrodo y que nos van explicando, de manera muy precisa, por qué parte del cerebro va pasando. Esto se hace con anestesia local; la persona está despierta y no siente nada, no siente ningún dolor, pero se ve si tiene los síntomas del síndrome de Parkinson. Ni qué decir tiene que esta cirugía es difícil, ya que no hay nada que abrir para quitar tejidos; requiere una gran precisión y, por tanto, una gran experiencia. Ha habido una serie de informes, incluso en la prensa médica, en los que se expresa que no siempre funciona. Obviamente, si el electrodo no está donde debe estar, no va a funcionar. Sea como sea, la verdad es que la experiencia del grupo del doctor Obeso ha sido excelente.
Una de las grandes ventajas que tiene esta técnica es que mientras la medicación que tomamos por la boca va a todo el cuerpo, pudiendo afectar a zonas en principio no relacionadas con la enfermedad, ésta va a afectar únicamente a una zona muy concreta del cerebro. El grupo que organizó el primer estudio de colaboración fue el del doctor Obeso con la doctora Rodríguez y el doctor Jorge Guridi, y este estudio se va a publicar ahora en la revista prácticamente más prestigiosa de nuestra especialidad, que es la New England Journal of Medicine. Ahora, este grupo es conocido en todo el mundo, ya que le dieron el premio Fox, de EE UU, que es un premio a la investigación de la enfermedad de Parkinson. La iniciativa privada es muy importante, tan importante como la iniciativa de los gobiernos, y efectivamente, en EE UU existe un Instituto Nacional de Sanidad y muchísimas fundaciones como ésta, fundada por el actor Michael J. Fox, que la padece y formó un grupo para ayudar a la investigación en este campo. De 200 proyectos que se presentaron, dieron financiación a 10 de ellos, entre los cuales se encuentra el del doctor Obeso.
El que existan nuevas técnicas
como la premiada es, obviamente, muy esperanzador, porque ésta
ha ayudado a personas que habían sido tratados durante
muchos años con L-Dopa y otros agonistas dopaminérgicos,
y sin embargo, habían tenido unos resultados realmente
muy pobres. Es más, se está estudiando cuál
es la causa de que esas células se destruyan, con lo cual
tenemos muchas pistas sobre genes y productos ambientales que
puedan causar la enfermedad de Parkinson. Uno de ellos es una
droga de diseño que apareció en California, donde
aparecen la mayor parte de estas drogas de diseño, algo
parecido a la heroína sin serlo y que causa una destrucción
de estas células; otro, la radiación, que es posible
que también tenga el mismo papel y que pueda contribuir
a la formación de la enfermedad de Parkinson en personas
que estén genéticamente predispuestas a ello. Y
estamos haciendo con esta enfermedad lo mismo que les comentaba
con el Alzheimer: estudiar los genes y ver qué proteínas
producen. Así aprenderemos cuál es la génesis
de la enfermedad. Es una pena que no tenga tiempo para comentarles
algún detalle más sobre la terapia génica,
que es otra clara manera de resolver estos problemas. Simplemente
concluiré diciéndoles que, efectivamente, hay esperanza.
La hay hoy día, con tratamientos que son muy efectivos,
por tanto, ya podemos vislumbrar el día en que podamos
no sólo aliviar a estas personas que tienen estos padecimientos,
sino también tratarlas.
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